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评论狗瘟

昵称:南柯发表于18-05-27
我家的狗狗不吃不喝已经2天啦,家人说是饿的,好像还
昵称:发表于17-08-23
我家5年泰迪,犬瘟热2周,出现症状当天就去医院治疗
昵称:苏发表于17-07-14
请问韩医生真的能治好犬瘟吗
昵称:666发表于17-06-15
我家萨摩耶也是这样,也快了马上就去陪你们的狗了。
昵称:发表于17-05-08
治疗犬瘟的话用利巴韦林、头孢、干扰素、单抗或血清
昵称:发表于17-04-22
哥,我生病以后要过多少时间才是挺过危险期。
凯瑞 昵称:发表于16-10-15
我家凯瑞是法斗 刚一岁25天 得犬瘟一个多月了 一直在
昵称:发表于16-09-13
我家的狗狗是犬瘟热的晚期,咀嚼肌抽动。四肢抽动,
昵称:发表于16-08-17
3个月的八哥,犬瘟 现在好像不认识认了,抽搐,能联
昵称:发表于16-07-29
什么药啊,你不说,还两粒就好,你就是托,就是托

狗瘟正文

犬瘟热病毒变异的原因与对策

作者:Anxu100发布时间:12/11/04阅读:

  犬瘟对狗狗来说是最危险的传染病之一,犬瘟热病毒是一种冠状病毒,细胞结构非常简单,因此变异也就非常容易。变异的犬瘟热病毒与原体病毒相比,致病性可能变强也有可能变弱,发病症状也会发生变化,使用药物还会引起病毒的抗药性,这些都会使犬瘟热的治疗变得更加复杂。

  错误大剂量使用抗生素,致使犬瘟热病毒变异,病犬抗药性增加

  主人或某些兽医给狗狗错误使用大量抗生素是引发犬瘟病毒变异的最常见因素,犬瘟的早期症状与感冒症状相似,如果这时使用了对犬瘟病毒没有效果的药物或使用的药物剂量不够,犬瘟热病毒就会通过变异来抵抗药物。由于犬瘟治疗多采用维持疗法,犬瘟热病毒的抗药性越强,治疗就越困难,因此,对于犬瘟,一定要对症下药,千万不可以滥用抗生素!
  变异的犬瘟热病毒会引发与原体病毒不同的症状,让很多经验不足的兽医无从下手。临床证实有些变异的犬瘟病毒感染狗狗后,狗狗没有任何的初期症状就直接表现为神经症状,然后再出现发烧,呕吐,眼睛发炎等犬瘟初期症状,这种变异的病毒非常难控制,因为犬瘟热病毒已经深入神经系统,一般医生会建议为狗狗实施安乐死,其实这样的狗狗如果能有效控制住狗狗的神经症状,是完全可以治愈的,我中心韩大夫中药治疗犬瘟热,并有针对犬瘟神经症状治疗方法及用药,如果您家狗狗出现神经症状医生建议放弃治疗,请及时联系我们。

  有时候变异的病毒致病性变弱,狗狗用犬瘟试纸测试成阳性,病毒检查也证明是犬瘟,可狗狗治疗几天就痊愈了,于是狗主就会怀疑与员以犬瘟为借口骗钱。确实不排除部分缺少医德的医生会以这样的手段赚钱,不过更多时候是因为狗感染的病毒变弱,狗狗的自身免疫系统加上一定的辅助治疗就可以抵抗这种弱化的犬瘟病毒,因此几天内狗狗的症状就消失了,所以犬主去正规医院看病时,还是应该相信兽医的诊断,积极配合治疗。

  冬春季节是犬瘟的高发期,犬瘟病毒在高温环境下不易存活,对低温环境很适应。同时注射疫苗也不是万无一失,进口疫苗的防病率可达85%以上,而国产的疫苗还达不到85%,狗狗自身的免疫力过低就会对疾病的免疫变弱,造成狗狗发病。因此在冬季,狗狗出现有发烧,眼睛发炎,鼻干分泌物异常等犬瘟热症状时,一定要及时去医院检查,如果确诊要积极配合医生治疗。下面是转载的一些关于犬瘟热病毒变异的相关资料,犬主可选择阅读。

  犬瘟热病毒(Canine distemper virus,CDV)引起的犬瘟热(CD)一直是对世界养犬业、毛皮动物养殖业以及野生动物保护事业危害最为严重的传染病之一,甚至在广泛应用疫苗防制CDV近年,世界各地仍有犬或野生动物感染犬瘟热并造成CDV流行的报道。现今实验证明经治愈犬痊愈后以无终身免疫之说,病毒的变异使得痊愈犬仍可传染CDV(2),通过对CDV(2)主要抗原基因——血凝基因(H基因)氨基酸序列分析,CDV(2)可分为6个基因型。研究证实,CDV(2)野毒株在抗原性上存在较大差异,因此推测H蛋白抗原变异造成了弱毒疫苗免疫效力的降低以及   痊愈犬机体病毒的耐药进而导致了某些地区CD的爆发。CDV(2)作为一种宿主范围广泛的病毒,其细胞受体——信号淋巴细胞激活因子(SLAM)和硫酸乙酰肝素(HS)在哺乳动物体内的广泛存在是CDV跨物种间感染的重要因素。本文就国内外最新研究进展并结合作者的工作,对上述问题进行了综述和探讨以便及时防治。

  犬瘟热(Canine distemper, CD)是由犬瘟热病毒(Canine distemper virus, CDV)感染引起的一种急性、高度接触性传染病,可引起大批犬、狐、貉1和貂等动物发病,死亡率30~80%,雪貂高达100%[1]。

  近年来,伴随着生态环境的改变、动物和病毒的进化,CDV的自然感染宿主已由传统的犬科(Canidae family)、鼬科(Mustelidae family)及浣熊科(Procyonidae family)扩展到了食肉目(Carnivoa Oder)所有8个科及偶蹄目猪科(Suidae family)、灵长目猕猴属(Macaca Lacepede)和鳍足目海豹科(Phocidae family)等多种动物,并且CDV自然感染的宿主范围还有不断扩大的趋势[2~4],甚至从人的变形性骨炎(Paget)患者体内也检测到了CDV的核酸[5, 6]。

  尤其近年来,免疫动物爆发犬瘟热的病例在世界多个国家和地区都有报道,通过基因分析发现,现地流行的CDV野毒株存在多个基因型,并且与当前使用的疫苗弱毒株在抗原性上存在明显差异,致使人们对CDV弱毒疫苗能否保护免疫动物抵抗流行CDV野毒的感染提出了质疑。

  因此,关于CDV感染宿主的细胞受体和病毒基因变异的研究成为当前动物病毒学界和医学界研究的热点。

  1  病毒的基因组

  犬瘟热病毒(Canine distemper virus, CDV)属于副粘病毒科(Paramyxoviridae),副粘病毒亚科(Paramyxovirinae),麻疹病毒属(Morbillivirus),该属的成员除与其亲源关系最近的麻疹病毒(Measle virus, MV)外,还包括牛瘟病毒(Rinderpest virus, RPV)、小反刍兽瘟疫病毒(Peste des petits ruminants pestivirus, PPRV)、海豹瘟热病毒(Phocine distemper virus, PDV)和海豚瘟热病毒(Porposie morbillivirus, PMV)[7, 8]。

  犬瘟热病毒粒子具有囊膜,其内部为被螺旋状核衣壳蛋白(Nucleocapsid protein, N)包裹的基因组,为单股不分节段、非重叠的负链RNA,大小约由15690个核苷酸组成,它编码的基因从基因组3′端到5′端依次为:3′端前导序列(3′leader se-quence)、核衣壳蛋白基因(N)、磷蛋白基因(P)、基质膜蛋白基因(M)、融合蛋白基因(F)、血凝蛋白基因(H)和大蛋白基因(L)6个互不重叠的结构基因以及5′端尾随序列(5′trailer sequence),V和C两个非结构蛋白基因位于为磷蛋白基因(P)内部(图1),按基因变异率从高到低依次为H、N、L、P、F和M基因[9]。  图1  CDV基因组结构模式图 Fig. 1  Genomic organization of CDV.

  1.1  H蛋白决定病毒组织嗜性

  H蛋白是CDV囊膜表面的糖蛋白之一,为构成囊膜纤突的主要成份,为典型的Ⅱ型糖蛋白,毒株不同其基因编码的氨基酸残基数也不同,Onderstepoort疫苗株编码604个氨基酸残基,而Convac株和野毒株编码607个氨基酸残基[10]。H蛋白在病毒感染过程中至少存在以下两个方面作用:首先,病毒通过H蛋白识别并吸附到细胞表面受体上启动病毒的感染过程,因此H蛋白决定了病毒的组织嗜性CDV和宿主的特异性;H蛋白的另一个作用是协助F蛋白使CDV以囊膜与宿主细胞膜发生融合的方式进入宿主细胞。von Messing等(2001)利用建立的反向遗传操作系统证实不同毒株对宿主细胞的融合能力主要取决于H蛋白而非F蛋白[11]。2004年von Messing又通过对H蛋白氨基酸的定点突变鉴定了其识别受体并启动膜融合的6个必需氨基酸残基,它们位于H蛋白结构上临近的2个功能区[12]。

  H蛋白作为诱导机体产生中和抗体的主要蛋白之一,在抗CDV免疫中也起着非常重要的作用,试验证实抗CDV H蛋白的单抗对试验小鼠的保护力强于抗F蛋白的单抗[13]。此外,H蛋白至少含有一个细胞毒性T淋巴细胞表位,能够诱发特异的CTL活   性[14],因此,H蛋白的抗原性变异对CDV逃避动物机体的免疫监视有着重要意义。

  1.2  F蛋白介导病毒与细胞膜融合

  F蛋白是位于CDV囊膜上的Ⅰ型糖蛋白,为病毒感染细胞所必需的重要成分,病毒通过其完成囊膜与细胞膜的融合,使病毒穿过细胞膜,而进入到细胞内部进行复制。感染病毒的细胞和相邻细胞之间的融合导致产生多核巨细胞或合胞体。F基因翻译的最初产物是F0蛋白,其在蛋白水解酶的作用下,裂解为Fl和F2蛋白,二者再通过二硫键连接成具有功能活性的异种蛋白二聚体。F0裂解后,在N端暴露出一个强疏水区(F0的90~121位氨基酸残基),它能直接与细胞膜作用,诱导膜融合,故该区域又称为融合肽(Fusion peptide),其序列在麻疹病毒属中非常保守[15]。研究发现虽然针对F蛋白的单抗不能完全中和CDV,但其诱导的免疫反应能阻止病毒感染,并且在有病毒增殖的情况下抑制症状的发生[16]。

  2  CDV的基因变异与分型

  2.1  H基因为分型依据

  CDV只有一个血清型,但通过大量针对病毒蛋白的单抗分析发现H蛋白的变异率在所有结构蛋白中是最高的,通过对H全基因编码的氨基酸序列构建的系统发育树显示,其可明显分为几个不同的遗传分支,根据分支上H基因氨基酸序列同源性高于95%的毒株可归为同一基因型的原则[10,17],到目前为止,CDV主要可区分为亚洲Ⅰ型(Asia-Ⅰ)、亚洲Ⅱ型(Asia-Ⅱ)、欧洲型(Europe)、美国型(USA或America)、北极型(Arctic)和疫苗型(Vaccine或Old CDVs)6个基因型[18~20]。前5个基因型均由CDV野毒株组成,并且均与起源于上世纪50~60年代的弱毒疫苗株在遗传关系上存在较远距离。

  由此可见, CDV基因型的分布与地理差异而非宿主种类有较大的相关性,但多数国家或地区都存在“非主流”基因型CDV的流行,随着全球贸易的频繁和野生动物的迁徙,地理差异已经越来越难成为影响CDV基因型分布的主要因素。最近,Calderon等(2007)对阿根廷国内流行的24株CDV野毒H基因序列分析发现,其与以上6个基因型均具有较低的同源性,在系统发育树上单独形成了一个遗传分支[21]。Martella等(2007)根据不同基因型CDV H基因变异特点设计6对引物,建立了一种能鉴别检测不同基因型CDV的基于H基因的半套式PCR(hemi-nested PCR)方法[22]。

  通过对多个国家共27株不同基因型CDV参考株和36株现地分离株的检测验证,证实该方法能敏感且快速地对现地流行株和疫苗株进行鉴别检测和基因分型。近来,在日本、美国和欧洲等国家或地区均有犬或野生动物感染不同基因型CDV并造成CD爆发的报道[18~20]。在我国,何洪彬等(2000年)通过对giant panda株、lesser panda株和Liu株CDV H基因的序列分析,首次报道我国CDV H具有广泛的遗传多样性,存在不同的基因型[23],但没有阐明具体基因型的划分情况。

  王君玮等(2007年)通过对狐、貉和水貂源共5株CDV野毒和疫苗株部分H基因氨基酸序列分析,发现两者之间存在较低的同源性(89.7%~91.8%)[24],推测近期某些地区CD的流行和免疫失败现象的发生与国内使用的疫苗株和野毒株的遗传关系甚远有关。

  本研究室通过对2006~2007年来自不同省份狐、貉和水貂源共19株CDV野毒H全基因克隆测序后,通过与GenBank登录的不同基因型CDV参考株构建系统发育树,证实其与我国当前在毛皮动物中广泛应用的CDV3疫苗株H基因遗传关系较远[25],氨基酸同源性普遍较低,为90.1%~91.4%,包括fox/HeB(07)1/ CHN、raccoon dog/SD(06)1/CHN和mink/LN(07)1/CHN等18株均属于我国CDV流行的主要基因型——   Asia-Ⅰ型,与我国分离的犬源CDV TN株和guizhou株处于同一基因型,而仅有fox/HL/CHN株属于Arctic基因型,与犬源Liu株处于同一基因型(文章待发表),提示我国养殖狐、貉和水貂CDV的感染情况可能与犬的感染和带毒有着密切联系。

  2.2  H基因变异导致抗原性改变

  通过对H蛋白分析发现,所有CDV野毒株H蛋白均存在8~9个潜在N-连接糖基化位点,而疫苗株为4个(Onderstepoort株)或7个(Convac株),其中309~411位的N-连接糖基化位点为CDV野毒株所特有的,H蛋白N-连接糖基化位点的差异可能影响病毒的抗原性[10, 26]。Iwatsuki等(1997)通过感染CDV犬的血清与Onderstepoort疫苗株和日本流行CDV野毒株(Yanaka和Hamamatsu株)进行病毒中和实验(VN)分析,发现其血清中针对CDV野毒株的中和抗体效价明显高于Onderstepoort疫苗株,显示当时在日本流行的CDV野毒株与Onderstepoort疫苗株存在的中和表位差异[26]。Iwatsuki等(2000)进一步应用针对CDV H 蛋白的4株单抗与不同时期分离的7株CDV野毒和4株疫苗分别进行免疫荧光、放射免疫沉淀分析和病毒中和试验,结果显示其中有一株单抗与最近分离的6株CDV野毒反应较弱而与早期分离的一株CDV野毒和4株疫苗株却有较强的反应,表明最新分离的CDV野毒株H蛋白在该单抗识别的抗原区已经发生了改变[9]。

  H蛋白作为诱导机体产生中和抗体的主要保护性抗原,其抗原性的改变很可能导致CDV野毒逃避机体的免疫监视,造成某些地区CD的爆发。

  CDV基因变异最终导致新基因型的出现。在日本,1998年之前所检测到的CDV野毒株只有一个基因型(Asia-I),其H基因的同源性高达98%以上。1998年首次从感染犬体内检测到4株另一基因型(Asia-Ⅱ型)的CDV野毒[17],其与Asia-Ⅰ型CDV野毒H基因氨基酸序列同源性为92%~94%,比后者缺少584~586位的潜在N-连接糖基化位点,与当时美国、欧洲或其它地区流行的CDV野毒株也有较大的差异(同源性为92~94%),而与Onderstepoort和Convac疫苗株遗传关系比Asia-Ⅰ基因型更远(同源性为89~90%),可能在弱毒疫苗的免疫压力下,CDV的基因变异趋向于远离CDV疫苗株的方向,最终出现了新的基因型。Lan(2006)通过对分离的Ac96I(Asia-Ⅰ型)和007LmT株(Asia-Ⅱ型)CDV野毒进行动物攻毒试验,根据对感染犬临床症状和病理学观察,发现前者比后者具有更强毒力[27],但两者毒力上的差异是否是由H蛋白上584~586位潜在N-连接糖基化位点差异引起的还需要后续试验的证实。

  在美国,Lednicky等(2004)对分离自浣熊体内的CDV野毒株的F、P和H基因序列比较显示,2000~2001年与1998年在美国浣熊中流行的CDV在基因序列有明显差异,在遗传系统发育树上处于美国型(America型)的不同两个基因簇(其建议将其分为America1和America2基因型),前者对浣熊的致病性和致死率更高于后者,并且与CDV疫苗株在遗传距离上更远[28]。但是否新基因型的出现预示着更强毒力CDV野毒株的“诞生”,还需要在世界更广泛范围内研究。

  在日本和墨西哥,Lan等[29](2006)和Simon等[30](2007)分别通过对免疫发病犬中分离的3株CDV的N、P和H基因序列的分析表明,其基因序列与免疫的疫苗株序列同源性较低,排除了CDV的感染是由于当前疫苗株的变异导致毒力返祖的可能。

  3  CDV感染的细胞受体

  细胞表面受体为病毒的组织嗜性和感染宿主范围的决定因素,CDV的跨种间传播现象与其感染宿主的细胞受体的表达有着密切关系。继Tatsuo等[31](2000)发现人的信号淋巴细胞激活因子SLAM(又称CD150)为麻疹病毒(MV)感染的细胞受体后,其又通过CDV野毒株在人工表达SLAM的CHO细胞上感染试验相继证实犬和牛的SLAM分别为CDV和RPV感染的受体[32],与CDV野毒株不同,Onderstepoort疫苗株由于在鸡胚成纤维细胞和Vero细胞上的传代致弱使其识别的受体已发生改变。

  Tatsuo等[33](2001)和Seki等[34](2003)还同时发现MV、CDV和RPV都能利用多种哺乳动物淋巴细胞上表达的SLAM作为感染的受体,应用能够稳定表达犬SLAM的Vero-DST细胞系较Vero或B95a细胞系能快速且敏感地分离出CDV野毒株。SLAM作为一种在激活淋巴细胞和成熟树突状细胞上高水平表达的糖蛋白,是免疫球蛋白超家族成员之一,结构包括位于细胞外的V和C2结构域和与之相连位于细胞质的SH2结构域,其中V结构域为CDV H蛋白所识别并与之结合所必需的[35]。

  SLAM分子在牛和犬等不同种属哺乳动物之间具有较高的同源性,CDV以SLAM作为感染的细胞受体,很好的解释了病毒在体内组织的定位及其感染的淋巴细胞嗜性和造成感染宿主的机体免抑制等病理现象,但却很难解释CDV在感染宿主体内肺脏、肝脏、胃肠道等非表达SLAM的组织细胞中大量分布的现象。Fujita等(2007)应用硫酸乙酰肝素(heparin sulfate, HS)的类似物—— 肝素(heparin)处理CDV病毒后,可以明显降低其对SLAM阴性细胞—— 293细胞(人胚肾上皮细胞)的感染性,而降低的强度随着肝素的浓度增加而增加,具有明显剂量依赖性。另一方面,利用肝素酶(heparinase)处理293细胞也能显著降低CDV的感染性,表明位于293细胞上的肝素样分子(heparin-like molecule)参与了CDV的吸附和入侵,Fujita等进一步验证这种分子为硫酸乙酰肝素(HS),其能同时与CDV的吸附蛋白(H)和融合蛋白(F)结合介导病毒对细胞的感染,当受体SLAM和HS同时表达时,病毒主要选择前者作为感染的受体,而在SLAM阴性细胞中病毒的感染则依靠受体HS[36]。

  现已知HS为多种病毒包括副粘病毒科的人的Ⅲ型副流感(HPIV-3)、呼吸道合胞体病毒(RSV)和牛瘟病毒(RPV)体内感染的细胞受体[36],因此,HS作为除SLAM外的另一种CDV感染受体的发现和进一步研究,能够更好的解释CDV在宿主体内的组织嗜性和感染宿主的广泛性。CDV细胞受体的发现,对更深入地研究CDV感染的分子机制,CDV跨宿主种间传播现象以及设计阻断CDV感染的药物等研究领域奠定了重要基础。

  4  结语

  目前,针对CD的预防主要还是通过弱毒疫苗接种的方式,虽然CDV野毒株在其抗原性上与疫苗株存在较大差异,而且部分CDV野毒株基因变异也趋向远离疫苗株的方向,但没有直接证据显示,当前疫苗株不能保护被免疫动物抵抗CDV野毒株的攻击;而免疫动物感染CDV的原因除了与疫苗免疫效力有着密切关系外,包括疫苗的质量,动物免疫时过高的母源抗体以及免疫动物已感染其它免疫抑制性疾病等问题也是其感染CDV的重要因素。

  此外,在某些地区,CDV在带毒野生动物中跨宿主传播也是CD爆发的重要原因[37]。

  基于CDV野毒株在鸡胚成纤维细胞和Vero细胞上系列传代培育的Onderstepoort等弱毒疫苗株,具有较高的遗传稳定性和安全性,在动物体内应用无毒力返祖的报道,但作为一种减毒疫苗,其保护免疫动物抵抗CDV野毒感染的同时,对于少数免疫缺陷幼犬或野生动物在一定程度上却具有潜在的致病到性[38, 39]。

  此外,弱毒疫苗的广泛应用在防制CD的同时,对CDV野毒株感染和疫苗接种动物的鉴别诊断也带来较大困难,因此,借助基因工程技术研制新型疫苗或对现有疫苗进行改造也成为该研究领域的重要目标。
  常规宠物医院治疗犬瘟热真正起作用的只是一些抗生素药品,而医院普遍使用的单克隆抗体、血清等不但控制杀灭不了病毒,反而会给狗的肝肾造成严重损害,并会造成狗贫血衰竭而亡,抗生素的大量使用使犬瘟热病毒变异狗狗产生耐药性,病情症状复杂化,给犬瘟热狗狗的治疗带来困难,我中心韩大夫中药治疗犬瘟热,辨证施治,对症下药,药物副作用小,病犬也不会产生耐药性,病情不易反复,治疗时间和治愈率都有极大改善。

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